撰文：卡伦 ·温特劳布 （ K a r e n W e i n t r a u b ）
翻译：金雪、潇姚洋
审校：鲁林荣
卡伦 ·温特劳布是一位科学记者 ，常为 S T A T （ w w w . s t a t n e w s . c o m ） 、 《今日美国 》 （ U S A T o d a y ） 、 《纽约时报 》 （ N e w Y o r k T i m e s ）等媒体撰写健康和科学方面的文章 。
近 5年来 ，新一代癌症免疫疗法取得了巨大的进步 。这种突破性的新疗法能够增强免疫系统对癌细胞的抑制和杀伤力 。数千名侵袭性晚期肺癌 、皮肤癌以及各类白血病和淋巴瘤患者 ，都接受了这种治疗 ，其中的很多人似乎已被治愈 。预计在不远的将来 ，研究人员将研发出更安全 、有效的癌症免疫疗法和联合治疗方案 。
如果米歇尔 ·博耶 （ M i c h e l l e B o y e r ）是在 2 0 1 0年而非 2 0 1 3年被诊断为晚期侵袭性皮肤癌 ，她十有八九已不在人世 。当时 ，黑色素瘤 ——一种最致命的恶性皮肤肿瘤 ，已经从博耶背上的一个黑痣扩散到肺部 ，虽然接受了标准治疗 ，但她知道自己凶多吉少 。 2 0 1 3年 ，米歇尔 ·博耶得知自己患有晚期皮肤癌 ，经过 6个疗程的免疫治疗后 ，虽然仍未被治愈 ，但她的存活时间比医生最初预计的更长 。
5 9岁的卡伦 ·凯勒 （ K a r e n K o e h l e r ）是美国新泽西州帕克里奇市的退休教师 ，以前从事的是特殊教育 。她患的是另一种癌症 ——白血病 ，第一次尝试免疫治疗就 “中了头彩 ” 。 2 0 1 5年初 ，医生把凯勒的免疫细胞进行基因改造后 ，再注回她的体内 ，以便更有力地对抗癌细胞 。治疗过程仅有两三个小时 ，但却让她在接下来几天都不得不呆在重症监护室 ，因为她的免疫系统被过度激活 。从重症监护室出来后 ，凯勒又在普通病房休养了数周 ，但是 ，在这次治疗一个月后 ，检查结果显示 ，凯勒体内已找不到癌细胞的踪迹了 。自从一年前注射了经过基因改造的自身免疫细胞后 ，卡伦 ·凯勒的白血病一直没有复发 。
尽管其中一些人最终会复发 ，但对另一些患者而言 ，似乎能彻底治愈 。另一些临床试验则显示 ，接受免疫疗法的晚期黑色素瘤受试者中 ，一半以上的人都可以用 “年 ”而不是 “月 ”来估算预期寿命 。正如美国弗雷德 ·哈钦森癌症研究中心 （ F r e d H u t c h i n s o n C a n c e r R e s e a r c h C e n t e r ）的负责人加里 ·吉利兰 （ G a r y G i l l i l a n d ）所说 ， “在癌症治疗领域 ，免疫疗法是一场真正的革命 ” 。我们得承认 ，癌症免疫疗法仍处于初级阶段 。虽然能增加几年预期寿命 ，但大部分患者仍然会死于癌症 。
因此 ，科学家仍在不断尝试各种激发和促进免疫应答的方法 ，包括疫苗 、病毒 、基因工程细胞和药物 （参见 “肿瘤疫苗 ”和 “肠道菌群助力免疫疗法 ” ） 。他们也在尝试 ，将这些治疗方法组合起来使用 ，希望可以帮助更多患者和降低副作用 。毫无疑问 ，至少在一些病例中 ，医生已经可以利用免疫系统来治疗癌症 。 “就免疫治疗来说 ，我们即将走过初级阶段 。 ”默克公司的全球临床肿瘤学研究实验室 （ g l o b a l c l i n i c a l o n c o l o g y f o r M e r c k R e s e a r c h L a b o r a t o r i e s ）副总裁埃里克 ·鲁宾 （ E r i c R u b i n ）如是说 。 C A R T疗法利用免疫系统与癌症斗争的梦想至少可以追溯到 1 2 5年前的美国医生威廉 ·科利 （ W i l l i a m C o l e y ） 。他曾把细菌注射到癌症病人体内 ，启用病人体内的自然力量来对抗癌症 。科利的方法也被其他一些医生采用过 。
但自 1 9 3 6年科利去世后 ，随着化疗及后来的激素和抗体疗法日趋完善 ，并在大量病人中取得稳定疗效 ，科利那种利用人体自身免疫系统对抗癌症的方法也逐渐淡出了人们的视野 。不过 ，激发免疫系统的想法 ，却从未在科学界消失 。 1 9 5 3年 ，科利的女儿在纽约创办慈善机构 “癌症研究中心 ” （ C a n c e r R e s e a r c h I n s t i t u t e ） ，让这种想法再次有了生长的 “沃土 ” 。
2 0世纪末 ，研究人员开发了一种 “生物导弹 ” ，名为 “美罗华 ” （ r i t u x i m a b ） ，是一种单克隆抗体 ，当 B细胞处于终末分化阶段时 （ B细胞的发育分为活化 、增殖和终末分化 3个阶段 ） ，这种药物能特异性地与 B细胞表面的蛋白 C D 2 0结合 。正常情况下 ， T细胞一般很少会主动攻击 B细胞 ，但这种单克隆抗体的存在 ，会让 T细胞攻击并摧毁终末分化阶段的 B细胞 。问题是 ， C D 2 0并不是癌细胞特有的蛋白 ，正常和癌变的 B细胞都有这种蛋白 ，所以美罗华不能区分健康 B细胞和癌变 B细胞 ，而是将它们一起杀死 。结果表明 ，大多数人没有 B细胞也可以存活 （但没有 T细胞可不行 ，比如 ，数百万艾滋病患者的去世 ，就是因为 T细胞遭到 H I V病毒的攻击 ） 。在药效渐渐消失后 ，大多数患者最终能利用骨髓里储存的干细胞重新产生 B细胞 。
新疗法的目标是像美罗华一样 ，需要摧毁凯勒所有的 B细胞 ，但有两个重要区别 。第一 ，新疗法的作用目标是 B细胞的另一种蛋白质 （ C D 1 9 ） ；第二 ，相较于使用外来药物为凯勒体内的 T细胞建立攻击目标 ，医生使用了一个更直接的方法 ：他们从凯勒体内提取 T细胞 ，进行基因改造 ，使之无需外来信号就能自动攻击携带 C D 1 9的 B细胞 。研究人员称这些加强版的细胞为 “嵌合抗原受体 ” （ c h i m e r i c a n t i g e n r e c e p t o r ） T细胞 ，即 C A R T细胞 。
这类细胞既有着 T细胞的某些特征 ，同时也具有 B细胞的特征 ——在某种意义上 ，这有点像古代神话中由不同动物组成的 “喀迈拉 ” （ C h i m e r a ，希腊神话中拥有羊身 、狮头 、蛇尾的一种动物 ） 。 C A R T细胞疗法仍处于试验阶段 ，但美国食品及药品管理局 （ F D A ）有望在明年的某个时候 ，批准此疗法广泛使用 。以 C D 1 9为标靶的 C A R T细胞增殖速度非常惊人 ， 2 0 1 5年 2月 1 0日 ，输入凯勒体内的一袋基因工程细胞已经完全摧毁了她的 B细胞 。然而与其他病人不同 ，她的机体似乎已经忘记了如何生产健康的 B细胞 。所幸有一种替代方案 ：每个月输注一次叫丙种球蛋白 （ g a m m a g l o b u l i n ）的人工抗体 ，保护她不受感染 。每次数小时的输注既费时又麻烦 ，但是她说 ， “这比化疗容易接受多了 。 ” C A R T细胞疗法也给凯勒带来了比化疗的恶心反应更糟的副作用 ——细胞因子释放综合征 （ c y t o k i n e r e l e a s e s y n d r o m e ，也叫细胞因子风暴 ） 。
幸运的是 ，鉴于 “细胞因子风暴 ”在 C A R T细胞治疗中相当普遍 ，医生已经开始着手研究怎样改进这项技术 ，让凯勒这样的病人在接受治疗的同时 ，不致危及生命 。 C A R T细胞疗法必须为每个病人单独定制 。制造对所有白血病和淋巴瘤患者都有用的 C A R T细胞是一个挑战 ，同时也非常昂贵 。尽管没人能确切知道 C A R T疗法需要花多少钱 ，因为目前这种疗法仅用于学术领域 。 P C T公司 （ P r o g e n i t o r C e l l T h e r a p y ，一家 C A R T细胞制造商 ）的创始人罗伯特 ·普雷蒂 （ R o b e r t P r e t i ） ，正在努力改进生产工艺 ，他认为这些工程化方面的难题 ，只要几年时间就能攻克 。 C A R T细胞疗法面临的另一个主要挑战是 ，如何把治疗非实体瘤的成功经验 ，移植到实体瘤的治疗上 ——即位于乳腺 、前列腺 、肺 、皮肤及其他组织的肿瘤 。实现这一点的主要障碍在于 ， C A R T细胞离开血液后就很难找到实体瘤 ，美国基因泰克公司 （ G e n e n t e c h ）癌症免疫学副总裁艾拉 ·梅尔曼 （ I r a M e l l m a n ）解释说 ，在血液中容易对非实体瘤细胞定位 。更重要的是 ，尽管 C A R T细胞可以清除 B细胞和淋巴瘤细胞 ，但在实体瘤中并没有相应的可以被清除而不影响病人生存的细胞 。
目前 ，这种免疫疗法正以单独使用或与其他疗法联合使用的方式进行临床试验 。检查点抑制剂如果没有检查点 ，过强的免疫反应会将健康的机体组织摧毁 。因此 ，特异性的 T细胞必须在经过各种生物检查点后才会达到最强状态 。但癌细胞往往会借助检查点来阻止免疫系统对肿瘤发起攻击 。一类名为检查点抑制剂的全新药物可使肿瘤细胞削弱免疫系统的信号失效 ，从而保证免疫系统继续发挥作用 。树突状细胞疫苗树突状细胞通常在体内 “巡逻 ” ，它们能够识别外来的抗原蛋白 ，将抗原呈递给 C D 4 +和 C D 8 + T细胞 。这些 T细胞随后会攻击携带这些外来抗原的细胞 。通过筛选在肿瘤细胞表达而在正常细胞不表达的抗原 ，并在人体外将肿瘤细胞的抗原加入树突状细胞 ，研究人员或将在未来几年内制造出一种新的疫苗 ，用于识别并杀灭肿瘤细胞 。
C A R T细胞疗法嵌合抗原受体 T细胞 （ C A R T ）结合了 T细胞与 B细胞两者的免疫特性 ，其细胞表面的受体分子 C A R就像是 B细胞与 T细胞受体的杂交体 。 C A R分子让这种不同寻常的细胞既能锁定靶细胞表面的抗原 ，又能行使杀伤靶细胞的功能 。这种非常规的杂交省去了 B细胞与 T细胞发挥功能时的一些中间步骤 ，令 C A R T细胞势不可挡 。攻克实体瘤治疗实体瘤时 ，免疫疗法还会面临其他障碍 。实体瘤往往会被结缔组织及其他组织形成的基质包围 ，这阻挡了免疫细胞进入恶性肿块的内部 。另外 ，实体瘤的内压通常高于周边环境 ，这样会冲走免疫系统用来标记异常细胞的化学信号分子 ，更不用说其他药物了 。但实体瘤也有弱点 。 2 0 1 1年 ， F D A批准了用单克隆抗体易普利姆玛 （ I p i l i m u m a b ）治疗晚期黑色素瘤 。
与传统治疗手段不同 ，易普利姆玛的功能并非直接杀死肿瘤细胞 ，而是削弱癌症组织对免疫系统的抑制作用 ，从而使机体的免疫防御系统更好地发挥杀死癌细胞的作用 。黑色素瘤有欺骗免疫细胞的习惯 。癌细胞表面常附有一系列异常蛋白 ， T细胞一般能识别它们并聚集到肿瘤附近 ，将肿瘤扼杀在萌芽状态 。但是 ，新生肿瘤为了防止被免疫细胞攻击 ，会不时释放出一些化学信号 ，告诉 T细胞这里 “一切平安 ” 。正常情况下 ，免疫系统存在一种安全机制 ，这种机制的作用是压制莽撞的防御细胞 ，以免损伤健康组织 。具体而言 ，这种安全机制由很多的检查点 （ c h e c k p o i n t ，或称闸门 ）组成 ，它们释放的化学信号决定了机体是集合防御细胞发起攻击 ，还是停火 （如果检查点卡在 “开启 ”的位置 ，由此产生的免疫反应极可能会比恶性肿瘤更快杀死一个人 ） 。通过合成一些蛋白质 ，癌细胞可以阻断检查点系统 ，进而避免遭到免疫系统的攻击 。用易普利姆玛或其他检查点抑制剂 （ c h e c k p o i n t i n h i b i t o r s ）来纠正错误信号 ，能够唤醒免疫细胞 ，让它们重新瞄准癌细胞 。
除了黑色素瘤 ，易普利姆玛对肺癌的治疗功效很快也得到了证明 ，制药公司已经开始研发其他机理相同的药物 。 9 1岁的美国前总统卡特得了黑色素瘤 ，他在黑色素瘤已经扩散到大脑后 ，才接受了一种类似药物 （名为 p e m b r o l i z u m a b ）的治疗 ，却获得了意外的成功 。 2 0 1 5年末 ，卡特宣称这种药物已经完全清除了他体内的肿瘤 。有着同样病症和同样治疗方案的博耶却并没能痊愈 ，这是个谜 。
一些研究人员推测 ，卡特的高龄可能帮助了他 ：老化的癌细胞有更多的突变 ，所以他的免疫系统只需要一个小小的 “推力 ” ，就可以释放原本就在那的 T细胞 。相比之下 ，一些患者的 T细胞可能从未进入过肿瘤内部 ，所以无从释放 。另一些患者的 T细胞看似已待在了正确的位置 ，但可能因为需要释放的步骤过多 ，药物仍不起作用 。 《新英格兰医学杂志 》 （ N e w E n g l a n d J o u r n a l o f M e d i c i n e ） 2 0 1 5年的一篇文章表明 ，越来越多黑色素瘤病人在联合使用两种检查点抑制剂后 ，治疗效果比仅用一种更好 。目前 ，医生还无法预测 ，哪种检查点抑制剂或联合治疗方法 ，会对哪些病人更有效 ，所以博耶以及类似的患者必须不断尝试不同的治疗方案 。
截至本文发稿时 ，博耶的癌发点保持稳定 ，其中一部分似乎还有些收缩 。毫无疑问 ，经历这么多的治疗 ，博耶的身体也受到不少损耗 。她每个晚上甚至许多白天也窝在她的双人沙发里放松她的背部 。她现在正进行第 6轮治疗 ，在治疗间歇的大多数工作日早晨 ，她都在做结构工程师的工作 。另外 ，她通过玩电子游戏娱乐自己 ——《使命召唤 》 （ C a l l o f D u t y ）是她的最爱 。博耶说 ： “在我看来 ，一些治疗可能仅仅减缓了一点点肿瘤的生长 ” 。但她不后悔已经尝试过 6种不同的免疫治疗方案 。她记得她的一个医生曾说过 ， “当下进行的许多治疗方案并不是为了找到正确的治疗方法 ，而是为了让病人活得足够长 ，一直活到我们找到正确有效的治愈方法 。 ”博耶正是在这样做 ，而且也接受了目前的生存状态 。
最后 ，随着越来越多的免疫疗法被 F D A批准 ，一个非医学的问题也摆上了桌面 ：价格 。联合治疗提高了本已相当高昂的治疗成本 。根据医疗数据公司 I M S H e a l t h的调查 ，当前全球市场每年的抗癌药物消费总额已接近 1 0 0 0亿美元 。制药公司的高管们也很清楚 ，保险公司和公众并不愿也无法承担每位患者 1 5万美元或以上的联合药物治疗费用 。因此 ，他们正在想办法改进生产工艺 ，降低药物使用剂量或减少用药时间 ，并寻找其他方法来降低治疗成本 。迄今为止的治愈病例也远不完美 。
癌症的治疗还是给凯勒带来了一些后遗症 ，她比以前更容易疲劳 ，如果与朋友一起吃午饭 ，下午就没有力气和丈夫一起去散步 。 “最难的事情是 ，我不确定自己能做到怎样的程度 ， ”凯勒说 。不过在第一次治疗并未起效时 ，凯勒仍能享受退休时光 ——打打高尔夫球 ，徒步走走 ，或在天气允许时踩踩雪 ；在住院期间 ，她得到了一条治疗犬 （ t h e r a p y d o g ，一种工作犬 ）的安慰 ，受此启发 ，她带着自己的金毛犬 “ C J ” ，去当地高中帮助学生们缓解考试压力 。肿瘤科的医生相信 ，在不久的将来 ，免疫治疗会给更多患者带来新生的机会 。
本文译者：
金雪潇为浙江大学医学院免疫学硕士研究生 。
姚洋为浙江大学免疫学研究所研究助理 。
本文审校：
鲁林荣为浙江大学求是特聘教授 、浙江大学 －爱丁堡大学联合学院副院长 、免疫学研究所 P I ，主要从事 T淋巴细胞发育分化 、免疫调节及自身免疫性疾病的发病机制研究 。
Cellectis Files First Clinical Trial Application for UCART19, an Allogeneic Gene Edited CAR T-Cell Product for Hematological Malignancies
December23, 2015 05:00 PM Eastern Standard Time
Cellectis(Paris:ALCLS) (NASDAQ:CLLS) (Alternext: ALCLS – Nasdaq: CLLS) today announcedthe submission of a clinical trial application (CTA) to the Medicines &Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) requesting approval to initiateUCART19 First-in-Human clinical investigation in leukemia in the United Kingdom.
This study aims to include CD19-positive Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL)patients. Other eligibility criteria to enter clinical trials will be assessedby the investigators.
“It has been aprivilege preparing this application with our team, partners, investigators and subcontractors, in close interaction with MHRA, rewarding many years of intensework to overcome the challenges that are inherent to advanced therapy medicinalproducts. This achievement marks an important step toward making UCART19available to patients,” said Stephan Reynier, Chief Regulatory and ComplianceOfficer, Cellectis.
"The UCART19 CTA filing is a great recognition for the Company’s preclinical andmanufacturing accomplishments in developing a therapeutic for AcuteLymphoblastic Leukemia. We are all pleased with Cellectis’ progress to datewith UCART19, including the filing of this CTA, and we look forward tofollowing the progress of this program through the course of its clinicaldevelopment," said Dr. Mathieu Simon, EVP, Chief Operating Officer,Cellectis.
About UCART19
UCART19 is a potential best-in-class allogeneic TALEN® gene edited T-cell product fortreatment of CD19 expressing hematological malignancies, initially developed inChronic lymphocytic leukemia (CLL) and Acute lymphoblastic leukemia (ALL).Engineered allogeneic CD19 CAR T-cells currently stand out as a realtherapeutic innovation for treating various types of leukemia and lymphoma. Cellectis’ approach with UCART19 is based on the preliminary positive results fromclinical trials using products based on the CAR technology and has thepotential to overcome the limitation of the autologous current approach by providing an allogeneic frozen, “off the shelf” T-cell based medicinal product.
On November 18, 2015 Servier exercised its worldwide option to license UCART19 andentered into a global development and commercialization collaboration withPfizer on UCART19. According to their recent agreement, Cellectis will handover the clinical development of UCART19 to Servier and their US partnerPfizer. Due to the early exercise, Cellectis is no longer responsible forfunding the UCART19 Phase I clinical program.
Cellectisis a biopharmaceutical company focused on developing immunotherapies based ongene edited engineered CAR-T cells (UCART). The company’s mission is to developa new generation of cancer therapies based on engineered T-cells. Cellectiscapitalizes on its 15 years of expertise in genome engineering - based on itsflagship TALEN® products and meganucleases and pioneering electroporationPulseAgile technology - to create a new generation of immunotherapies. CARtechnologies are designed to target surface antigens expressed on cells. Usingits life-science-focused, pioneering genome-engineering technologies,Cellectis’ goal is to create innovative products in multiple fields and withvarious target markets. Cellectis S.A. is listed on the Nasdaq Global Market(ticker: CLLS) and on the NYSE Alternext market (ticker: ALCLS). To find outmore about us, visit our website: www.cellectis.com.
Talking about gene editing? We do it.
TALEN®is a registered trademark owned by the Cellectis Group.1
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This press release contains “forward-looking” statements that are based on ourmanagement’s beliefs and assumptions and on information currently available tomanagement.
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The risks and uncertainties include, but are not limited to the risk of notobtaining regulatory approval to commence clinical trials on our UCART productcandidates, including UCART19, the risk that our collaboration with Servier orour relationships with the principal investigator will not continue or will notbe successful, and the risk that any one or more product candidates will not besuccessfully developed and commercialized.
You should read the Company’s Prospectus, including the Risk Factors setforth therein and the exhibits there to, completely and with the understandingthat our actual future results may be materially different from what we expect.Except as required by law, we assume no obligation to update these forward-looking statements publicly, or to update the reasons actual results could differ materially from those anticipated in the forward-lookingstatements, even if new information becomes available in the future. 作者: xman 时间: 2016-7-26 10:04
原题：全球首例！濒临死亡的白血病女婴通过基因编辑技术治愈了（2015年11月）
1. Schuster, Stephan J. et al. (1 June 2015). Phase IIa Trial of Chimeric Antigen Receptor Modified T Cells Directed Against CD19 (CTL019) in Patients with Relapsed or Refractory CD19+ Lymphomas 【oral presentation】. 2015 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting: Abstract 8516.
2. Garfall, Alfred L. et al. (1 June 2015). Safety and Efficacy of Anti-CD Chimeric Antigen Receptor (CAR)-Modified Autologous T Cells (CTL019) in Advanced Multiple Myeloma 【oral presentation】. 2015 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting: Abstract 8517.
这种疗法通过给健康供者的 T 细胞添加新的基因、对其进行武装而达到对抗白血病的作用。利用类似于非常精确剪刀的分子工具（Talen），将特定基因剪切，以让 T 细胞以两种特定方式表现。第一种方式，细胞对强大的白血病药物变得隐形，而通常情况下白血病药物会杀死这些细胞，第二种方式，细胞被工程化后只针对白血病细胞，并对其进行攻击。
GOSH 和 UCL ICH 的这个团队加上伦敦大学学院与生物技术公司 Cellectis 的研究者，他们一直在开发这种供者 T 细胞产品，第一批该产品拟用于临床试验前最后阶段的测试。但获悉该 1 岁小女孩的情况后，该团队获得了特别许可，可以尝试新的早期治疗。
UCL ICH 的细胞与基因治疗教授、GOSH 顾问免疫学家 Qasim 解释称：「这种疗法在实验室研究中是令人难以置信的成功，所以当我听到没有选择用于治疗这个 1 岁小女孩的疾病时，我想到为什么我们不用新的 UCART19 细胞呢？」
「由于这种疗法还处于试验阶段，所以我们不得不获得特别许可，但她似乎非常适合这种类型的疗法。」这位患者的父母也想试试这种疗法。这位 1 岁小女孩的母亲 Lisa 称：「我们不想接受姑息治疗，所以我们请求医生为我们的女儿尝试任何疗法，即使这种疗法以前没试过。」
UCART19 细胞疗法是白血病治疗的一个巨大进步
这种疗法由 1 ml 的 UCART19 细胞组成，其通过静脉注射线在大约 10 分钟内进行输注。在细胞被输注之后，患者被隔离了几个月，以防止她受到感染，因为她的免疫系统极度虚弱。完成这个过程，患者通常情况下保持良好。几周之后，显示有治疗开始起作用的迹象。
