基因工程帮助人类首次攻克癌症！免疫疗法可能成为抗癌转折点！

jack

现年91岁的美国前总统及诺贝尔和平奖获得者吉米·卡特，日前宣布其脑部癌细胞已完全消失————在癌症治疗领域 ，免疫疗法是一场真正的革命 。

撰文：卡伦 ·温特劳布 （ K a r e n W e i n t r a u b ）
翻译：金雪、潇姚洋
审校：鲁林荣

        卡伦 ·温特劳布是一位科学记者 ，常为 S T A T （ w w w . s t a t n e w s . c o m ） 、 《今日美国 》 （ U S A T o d a y ） 、 《纽约时报 》 （ N e w Y o r k T i m e s ）等媒体撰写健康和科学方面的文章 。

        近 5年来 ，新一代癌症免疫疗法取得了巨大的进步 。这种突破性的新疗法能够增强免疫系统对癌细胞的抑制和杀伤力 。数千名侵袭性晚期肺癌 、皮肤癌以及各类白血病和淋巴瘤患者 ，都接受了这种治疗 ，其中的很多人似乎已被治愈 。预计在不远的将来 ，研究人员将研发出更安全 、有效的癌症免疫疗法和联合治疗方案 。
如果米歇尔 ·博耶 （ M i c h e l l e B o y e r ）是在 2 0 1 0年而非 2 0 1 3年被诊断为晚期侵袭性皮肤癌 ，她十有八九已不在人世 。当时 ，黑色素瘤 ——一种最致命的恶性皮肤肿瘤 ，已经从博耶背上的一个黑痣扩散到肺部 ，虽然接受了标准治疗 ，但她知道自己凶多吉少 。 2 0 1 3年 ，米歇尔 ·博耶得知自己患有晚期皮肤癌 ，经过 6个疗程的免疫治疗后 ，虽然仍未被治愈 ，但她的存活时间比医生最初预计的更长 。

        然而 ，从 2 0 1 3年 5月开始 ，这位 2 9岁的美国西雅图市民开始接受一系列突破性新疗法的治疗 ——有些是在 2 0 1 1年才开始用于临床 。这些治疗旨在激发博耶的免疫系统 ，更好地识别 、攻击肿瘤 ，使肿瘤缩小 。尽管现在博耶仍然与癌症相伴 ，并且需要忍受免疫促进药物对身体造成的损害 ，但她的内心仍然充满感激 ，因为自己还能活着 。她希望目前的治疗或是接下来的治疗方案能让她奇迹般地痊愈 ，就像其他患者在网上谈论的那样 。 “这就是我当下的生活 ， ”博耶说 ， “很多人认为 ，像我这种境况很难保持乐观 ，但对我来说这一切很正常 ，并不像想象的那样难 。 ”

        5 9岁的卡伦 ·凯勒 （ K a r e n K o e h l e r ）是美国新泽西州帕克里奇市的退休教师 ，以前从事的是特殊教育 。她患的是另一种癌症 ——白血病 ，第一次尝试免疫治疗就 “中了头彩 ” 。 2 0 1 5年初 ，医生把凯勒的免疫细胞进行基因改造后 ，再注回她的体内 ，以便更有力地对抗癌细胞 。治疗过程仅有两三个小时 ，但却让她在接下来几天都不得不呆在重症监护室 ，因为她的免疫系统被过度激活 。从重症监护室出来后 ，凯勒又在普通病房休养了数周 ，但是 ，在这次治疗一个月后 ，检查结果显示 ，凯勒体内已找不到癌细胞的踪迹了 。自从一年前注射了经过基因改造的自身免疫细胞后 ，卡伦 ·凯勒的白血病一直没有复发 。

        博耶和凯勒只是过去 5年里 ，数以千计接受各种免疫治疗的病人中的两位 ，她们的经历让我们看到了用全新疗法根治癌症的希望和挑战 。这种疗法不再依赖外来辐射与毒性药物来杀灭癌细胞 ，而是调动人体内部的潜能 ，让人体防御系统中的那些非常复杂且频繁互动的细胞及分子信号充分发挥作用 。治疗结果到目前为止令人鼓舞 。就某些癌症而言 ，免疫治疗正快速成为继手术 、放疗和化疗之后的又一重要手段 。在用免疫疗法治疗一种高度侵袭性白血病的临床试验中 ， 9 0 %的病人病情得到完全缓解 ——治疗结束后 ，医生在病人体内已找不到白血病的任何迹象 。

        尽管其中一些人最终会复发 ，但对另一些患者而言 ，似乎能彻底治愈 。另一些临床试验则显示 ，接受免疫疗法的晚期黑色素瘤受试者中 ，一半以上的人都可以用 “年 ”而不是 “月 ”来估算预期寿命 。正如美国弗雷德 ·哈钦森癌症研究中心 （ F r e d H u t c h i n s o n C a n c e r R e s e a r c h C e n t e r ）的负责人加里 ·吉利兰 （ G a r y G i l l i l a n d ）所说 ， “在癌症治疗领域 ，免疫疗法是一场真正的革命 ” 。我们得承认 ，癌症免疫疗法仍处于初级阶段 。虽然能增加几年预期寿命 ，但大部分患者仍然会死于癌症 。

        因此 ，科学家仍在不断尝试各种激发和促进免疫应答的方法 ，包括疫苗 、病毒 、基因工程细胞和药物 （参见 “肿瘤疫苗 ”和 “肠道菌群助力免疫疗法 ” ） 。他们也在尝试 ，将这些治疗方法组合起来使用 ，希望可以帮助更多患者和降低副作用 。毫无疑问 ，至少在一些病例中 ，医生已经可以利用免疫系统来治疗癌症 。 “就免疫治疗来说 ，我们即将走过初级阶段 。 ”默克公司的全球临床肿瘤学研究实验室 （ g l o b a l c l i n i c a l o n c o l o g y f o r M e r c k R e s e a r c h L a b o r a t o r i e s ）副总裁埃里克 ·鲁宾 （ E r i c R u b i n ）如是说 。 C A R T疗法利用免疫系统与癌症斗争的梦想至少可以追溯到 1 2 5年前的美国医生威廉 ·科利 （ W i l l i a m C o l e y ） 。他曾把细菌注射到癌症病人体内 ，启用病人体内的自然力量来对抗癌症 。科利的方法也被其他一些医生采用过 。

        但自 1 9 3 6年科利去世后 ，随着化疗及后来的激素和抗体疗法日趋完善 ，并在大量病人中取得稳定疗效 ，科利那种利用人体自身免疫系统对抗癌症的方法也逐渐淡出了人们的视野 。不过 ，激发免疫系统的想法 ，却从未在科学界消失 。 1 9 5 3年 ，科利的女儿在纽约创办慈善机构 “癌症研究中心 ” （ C a n c e r R e s e a r c h I n s t i t u t e ） ，让这种想法再次有了生长的 “沃土 ” 。

        近几十年来 ，随着分子生物学的发展 ，研究人员对于免疫系统的理解也逐渐深入 ，了解了免疫系统在什么情况下起作用 ，在什么情况下不起作用 ，使肿瘤研究人员重新在 “抗癌武器库 ”里装备了更强有力的免疫学武器 。循环系统和淋巴系统肿瘤 ，如白血病与淋巴瘤 ，是这些免疫学武器的最佳标靶 。在正常情况下 ，不同种类的祖细胞 （干细胞 ）会在不同组织中分化成红细胞或白细胞 ，但当干细胞发生突变 ，生长失控 ，挤占了正常细胞并阻止正常细胞发挥功效时 ，就会产生白血病与淋巴瘤这类疾病 。大部分非实体瘤的形成就是因为免疫系统中 B细胞出错 。正常的 B细胞可以产生对抗细菌和病毒的抗体 （ B细胞还会与 T细胞一起参与免疫应答和调节 ） ，但是当 B细胞发生癌变后 ，它们就会由内而外摧毁机体 。

        2 0世纪末 ，研究人员开发了一种 “生物导弹 ” ，名为 “美罗华 ” （ r i t u x i m a b ） ，是一种单克隆抗体 ，当 B细胞处于终末分化阶段时 （ B细胞的发育分为活化 、增殖和终末分化 3个阶段 ） ，这种药物能特异性地与 B细胞表面的蛋白 C D 2 0结合 。正常情况下 ， T细胞一般很少会主动攻击 B细胞 ，但这种单克隆抗体的存在 ，会让 T细胞攻击并摧毁终末分化阶段的 B细胞 。问题是 ， C D 2 0并不是癌细胞特有的蛋白 ，正常和癌变的 B细胞都有这种蛋白 ，所以美罗华不能区分健康 B细胞和癌变 B细胞 ，而是将它们一起杀死 。结果表明 ，大多数人没有 B细胞也可以存活 （但没有 T细胞可不行 ，比如 ，数百万艾滋病患者的去世 ，就是因为 T细胞遭到 H I V病毒的攻击 ） 。在药效渐渐消失后 ，大多数患者最终能利用骨髓里储存的干细胞重新产生 B细胞 。

        2 0世纪 9 0年代的临床试验表明 ，联合使用化疗和美罗华对于治疗 B细胞相关的癌症特别有效 。凯勒的白血病源于 B细胞突变 ，但使用美罗华后 ，效果并不显著 ，并且副作用很大 ，所以她停止了使用 。此外 ，试验表明 ，她的癌症对标准化疗也存在耐受性 。鉴于凯勒的恶性肿瘤迅速恶化 ，医生建议她进行试验性的个体化免疫治疗来对抗白血病 。她同意了 。

        新疗法的目标是像美罗华一样 ，需要摧毁凯勒所有的 B细胞 ，但有两个重要区别 。第一 ，新疗法的作用目标是 B细胞的另一种蛋白质 （ C D 1 9 ） ；第二 ，相较于使用外来药物为凯勒体内的 T细胞建立攻击目标 ，医生使用了一个更直接的方法 ：他们从凯勒体内提取 T细胞 ，进行基因改造 ，使之无需外来信号就能自动攻击携带 C D 1 9的 B细胞 。研究人员称这些加强版的细胞为 “嵌合抗原受体 ” （ c h i m e r i c a n t i g e n r e c e p t o r ） T细胞 ，即 C A R T细胞 。

        这类细胞既有着 T细胞的某些特征 ，同时也具有 B细胞的特征 ——在某种意义上 ，这有点像古代神话中由不同动物组成的 “喀迈拉 ” （ C h i m e r a ，希腊神话中拥有羊身 、狮头 、蛇尾的一种动物 ） 。 C A R T细胞疗法仍处于试验阶段 ，但美国食品及药品管理局 （ F D A ）有望在明年的某个时候 ，批准此疗法广泛使用 。以 C D 1 9为标靶的 C A R T细胞增殖速度非常惊人 ， 2 0 1 5年 2月 1 0日 ，输入凯勒体内的一袋基因工程细胞已经完全摧毁了她的 B细胞 。然而与其他病人不同 ，她的机体似乎已经忘记了如何生产健康的 B细胞 。所幸有一种替代方案 ：每个月输注一次叫丙种球蛋白 （ g a m m a g l o b u l i n ）的人工抗体 ，保护她不受感染 。每次数小时的输注既费时又麻烦 ，但是她说 ， “这比化疗容易接受多了 。 ” C A R T细胞疗法也给凯勒带来了比化疗的恶心反应更糟的副作用 ——细胞因子释放综合征 （ c y t o k i n e r e l e a s e s y n d r o m e ，也叫细胞因子风暴 ） 。

        细胞因子是一种免疫系统信号分子 。治疗开始时 ，超常量的 T细胞被同时激活 ，触发免疫系统释放大量的细胞因子 ，可能导致一系列危及生命的生物学过程 ，比如免疫细胞攻击健康组织 ，引发多脏器衰竭 。对凯勒而言 ，这场风暴来得异常迅猛 。注入经过基因改造的 T细胞后不到一小时 ，她就感到身体非常不适 ，当晚即住进重症监护室并在那儿待了 8天 。这期间 ，前半段时间她处于昏迷状态没有意识 ，对所发生的事毫无记忆 ，但是几天后 ，她能够回忆起一些幻觉 ，比如请护士帮忙准备午餐盒饭 ，送给两位著名的高尔夫球手 。

        凯勒从 1 9 9 9年开始痴迷高尔夫球运动 ，她借高尔夫球运动见到了各种各样的人 ，包括后来成为她丈夫的那个男人 。 2 0 1 5年 3月初 ，凯勒出院时 ，她极为虚弱但恢复得很快 。骨髓测试表明 ，她体内已经完全没有癌症存在的信号了 。 3周后 ，她就和丈夫一起重返高尔夫球场 。 “细胞因子风暴 ”是恐怖的 ，但与化疗相比 ，副作用几周后就平息了 ，并且没有导致脱发 。

        幸运的是 ，鉴于 “细胞因子风暴 ”在 C A R T细胞治疗中相当普遍 ，医生已经开始着手研究怎样改进这项技术 ，让凯勒这样的病人在接受治疗的同时 ，不致危及生命 。 C A R T细胞疗法必须为每个病人单独定制 。制造对所有白血病和淋巴瘤患者都有用的 C A R T细胞是一个挑战 ，同时也非常昂贵 。尽管没人能确切知道 C A R T疗法需要花多少钱 ，因为目前这种疗法仅用于学术领域 。 P C T公司 （ P r o g e n i t o r C e l l T h e r a p y ，一家 C A R T细胞制造商 ）的创始人罗伯特 ·普雷蒂 （ R o b e r t P r e t i ） ，正在努力改进生产工艺 ，他认为这些工程化方面的难题 ，只要几年时间就能攻克 。 C A R T细胞疗法面临的另一个主要挑战是 ，如何把治疗非实体瘤的成功经验 ，移植到实体瘤的治疗上 ——即位于乳腺 、前列腺 、肺 、皮肤及其他组织的肿瘤 。实现这一点的主要障碍在于 ， C A R T细胞离开血液后就很难找到实体瘤 ，美国基因泰克公司 （ G e n e n t e c h ）癌症免疫学副总裁艾拉 ·梅尔曼 （ I r a M e l l m a n ）解释说 ，在血液中容易对非实体瘤细胞定位 。更重要的是 ，尽管 C A R T细胞可以清除 B细胞和淋巴瘤细胞 ，但在实体瘤中并没有相应的可以被清除而不影响病人生存的细胞 。

        癌症免疫疗法 3种免疫治疗策略长期以来 ，手术 、放疗和化疗被认为是癌症治疗的标准方法 。免疫细胞通常被认为只会对抗有害细菌 、病毒等物质 。但近 5年来的临床试验结果表明 ，充分调动机体免疫细胞 ，可以高效发现并消灭肿瘤细胞 ，成为一种有力的抗癌手段 。

        目前 ，这种免疫疗法正以单独使用或与其他疗法联合使用的方式进行临床试验 。检查点抑制剂如果没有检查点 ，过强的免疫反应会将健康的机体组织摧毁 。因此 ，特异性的 T细胞必须在经过各种生物检查点后才会达到最强状态 。但癌细胞往往会借助检查点来阻止免疫系统对肿瘤发起攻击 。一类名为检查点抑制剂的全新药物可使肿瘤细胞削弱免疫系统的信号失效 ，从而保证免疫系统继续发挥作用 。树突状细胞疫苗树突状细胞通常在体内 “巡逻 ” ，它们能够识别外来的抗原蛋白 ，将抗原呈递给 C D 4 +和 C D 8 + T细胞 。这些 T细胞随后会攻击携带这些外来抗原的细胞 。通过筛选在肿瘤细胞表达而在正常细胞不表达的抗原 ，并在人体外将肿瘤细胞的抗原加入树突状细胞 ，研究人员或将在未来几年内制造出一种新的疫苗 ，用于识别并杀灭肿瘤细胞 。

        C A R T细胞疗法嵌合抗原受体 T细胞 （ C A R T ）结合了 T细胞与 B细胞两者的免疫特性 ，其细胞表面的受体分子 C A R就像是 B细胞与 T细胞受体的杂交体 。 C A R分子让这种不同寻常的细胞既能锁定靶细胞表面的抗原 ，又能行使杀伤靶细胞的功能 。这种非常规的杂交省去了 B细胞与 T细胞发挥功能时的一些中间步骤 ，令 C A R T细胞势不可挡 。攻克实体瘤治疗实体瘤时 ，免疫疗法还会面临其他障碍 。实体瘤往往会被结缔组织及其他组织形成的基质包围 ，这阻挡了免疫细胞进入恶性肿块的内部 。另外 ，实体瘤的内压通常高于周边环境 ，这样会冲走免疫系统用来标记异常细胞的化学信号分子 ，更不用说其他药物了 。但实体瘤也有弱点 。 2 0 1 1年 ， F D A批准了用单克隆抗体易普利姆玛 （ I p i l i m u m a b ）治疗晚期黑色素瘤 。

        与传统治疗手段不同 ，易普利姆玛的功能并非直接杀死肿瘤细胞 ，而是削弱癌症组织对免疫系统的抑制作用 ，从而使机体的免疫防御系统更好地发挥杀死癌细胞的作用 。黑色素瘤有欺骗免疫细胞的习惯 。癌细胞表面常附有一系列异常蛋白 ， T细胞一般能识别它们并聚集到肿瘤附近 ，将肿瘤扼杀在萌芽状态 。但是 ，新生肿瘤为了防止被免疫细胞攻击 ，会不时释放出一些化学信号 ，告诉 T细胞这里 “一切平安 ” 。正常情况下 ，免疫系统存在一种安全机制 ，这种机制的作用是压制莽撞的防御细胞 ，以免损伤健康组织 。具体而言 ，这种安全机制由很多的检查点 （ c h e c k p o i n t ，或称闸门 ）组成 ，它们释放的化学信号决定了机体是集合防御细胞发起攻击 ，还是停火 （如果检查点卡在 “开启 ”的位置 ，由此产生的免疫反应极可能会比恶性肿瘤更快杀死一个人 ） 。通过合成一些蛋白质 ，癌细胞可以阻断检查点系统 ，进而避免遭到免疫系统的攻击 。用易普利姆玛或其他检查点抑制剂 （ c h e c k p o i n t i n h i b i t o r s ）来纠正错误信号 ，能够唤醒免疫细胞 ，让它们重新瞄准癌细胞 。

        除了黑色素瘤 ，易普利姆玛对肺癌的治疗功效很快也得到了证明 ，制药公司已经开始研发其他机理相同的药物 。 9 1岁的美国前总统卡特得了黑色素瘤 ，他在黑色素瘤已经扩散到大脑后 ，才接受了一种类似药物 （名为 p e m b r o l i z u m a b ）的治疗 ，却获得了意外的成功 。 2 0 1 5年末 ，卡特宣称这种药物已经完全清除了他体内的肿瘤 。有着同样病症和同样治疗方案的博耶却并没能痊愈 ，这是个谜 。

        一些研究人员推测 ，卡特的高龄可能帮助了他 ：老化的癌细胞有更多的突变 ，所以他的免疫系统只需要一个小小的 “推力 ” ，就可以释放原本就在那的 T细胞 。相比之下 ，一些患者的 T细胞可能从未进入过肿瘤内部 ，所以无从释放 。另一些患者的 T细胞看似已待在了正确的位置 ，但可能因为需要释放的步骤过多 ，药物仍不起作用 。 《新英格兰医学杂志 》 （ N e w E n g l a n d J o u r n a l o f M e d i c i n e ） 2 0 1 5年的一篇文章表明 ，越来越多黑色素瘤病人在联合使用两种检查点抑制剂后 ，治疗效果比仅用一种更好 。目前 ，医生还无法预测 ，哪种检查点抑制剂或联合治疗方法 ，会对哪些病人更有效 ，所以博耶以及类似的患者必须不断尝试不同的治疗方案 。

        在当下的临床试验中 ，检查点抑制剂只对略超过 2 0 %的晚期黑色素瘤患者完全见效 ，对略超过一半的患者有一定程度的疗效 。更令人疑惑的是 ，检查点抑制剂对某些很少吸引 T细胞的肿瘤有效 ，但是对另一些含大量 T细胞的肿瘤却不起作用 ，这表明癌症还耍了其他花样 。博耶的例子还表明 ，有效的个体化实体瘤治疗方案需要反复试验 。通过手术切除背部恶性黑痣两年后 ，博耶被告知肿瘤复发并扩散到了肺和胸部 。由于肿块太大已经不适合切除 ，她同意了医生的方案 ，参加了 2 0 1 3年初开始的一项临床试验 ，注射高剂量白细胞介素 2 （ I L 2 ） 。白细胞介素 2是众多可增强免疫系统抗癌能力的化学信号之一 。

        刚开始 ，药物抑制了肿瘤生长 ，但 3个月后 ，检查结果表明肿瘤又开始生长了 。于是 ，博耶选择了第二种临床试验 ，这次联用了刚被批准的检查点抑制剂易普利姆玛与另一种免疫信号分子白细胞介素 2 1 ，然而几个星期内 ，白细胞介素 2 1的副作用 （恶心 、腹泻和难以忍受的痛疼 ）使得博耶不得不停用后者 ，只是继续使用易普利姆玛 。 2 0 1 3年底 ，一些癌发点开始扩散 ，她的治疗团队不得不选择了放疗来限制肿瘤的生长 。 2 0 1 4年春 ，这些肿瘤变小了 ，但她的头部和乳房却发现了新的肿瘤 。手术清除了博耶的乳房肿块 ，其他两种免疫疗法似乎暂时控制住了其余的肿瘤 。 2 0 1 5年 1月 ，她的大脑 、乳房 、腹部出现了新的癌发点 ，很明显她又需要其他治疗措施了 。一个月后 ，她参加了一项新的临床试验 ，联合使用检查点抑制剂与一种能够减缓细胞生长的药物 。

        截至本文发稿时 ，博耶的癌发点保持稳定 ，其中一部分似乎还有些收缩 。毫无疑问 ，经历这么多的治疗 ，博耶的身体也受到不少损耗 。她每个晚上甚至许多白天也窝在她的双人沙发里放松她的背部 。她现在正进行第 6轮治疗 ，在治疗间歇的大多数工作日早晨 ，她都在做结构工程师的工作 。另外 ，她通过玩电子游戏娱乐自己 ——《使命召唤 》 （ C a l l o f D u t y ）是她的最爱 。博耶说 ： “在我看来 ，一些治疗可能仅仅减缓了一点点肿瘤的生长 ” 。但她不后悔已经尝试过 6种不同的免疫治疗方案 。她记得她的一个医生曾说过 ， “当下进行的许多治疗方案并不是为了找到正确的治疗方法 ，而是为了让病人活得足够长 ，一直活到我们找到正确有效的治愈方法 。 ”博耶正是在这样做 ，而且也接受了目前的生存状态 。

        博耶和其他一些患者已能带瘤存活相当长的时间 ，基因泰克公司的梅尔曼对此感到兴奋 。对于病人来说 ，免疫疗法已经从一种可能转变成了实实在在的效果 。现在 ，研究人员不需要再担心自己的研究能否帮到病人 ，他们可以全心投入 ，把免疫疗法做得更好 。 “我们要找到这种疗法的边界和限制 ，并且弄明白如何绕过它们 ， ”梅尔曼说 ， “想想都令人激动 。 ”梅尔曼相信 ，最终 ，选择免疫疗法的过程会更加合理 。对于实体瘤患者 ，很可能先会进行活检 ，看肿瘤内是否存在 T细胞 。如果肿瘤里有足够的 T细胞 ，这个患者可能会给予一种或者几种检查点抑制剂 （美国食品及药品管理局目前批准了 3种检查点抑制剂 ，但至少还有十多种同类药物处于研发阶段 ） 。如果肿瘤里没有多少 T细胞 ，医生会尝试其他方法 ，让免疫细胞进入瘤内 ，并在检查点启动之前 ，让免疫系统注意到肿瘤的异常生长 。

        研究人员还考虑 ，使用包括放疗和化疗在内的标准癌症疗法 ，来促进免疫应答 。使用低剂量的化疗药物或者射线 ，杀死一定量的肿瘤细胞 ，使之释放细胞碎片 ，从而让免疫系统警惕起来 ，输送 T细胞到异常生长区域 （选择合适的剂量或许比较棘手 ，因为过往研究已经表明 ，过多的化学药物或射线会抑制部分免疫系统 ） 。然后再添加检查点抑制剂 ，便能更有效地对抗已经被削弱的肿瘤 ，以防其卷土重来 。不过 ，科学家才刚刚开始验证这些想法 。

        最后 ，随着越来越多的免疫疗法被 F D A批准 ，一个非医学的问题也摆上了桌面 ：价格 。联合治疗提高了本已相当高昂的治疗成本 。根据医疗数据公司 I M S H e a l t h的调查 ，当前全球市场每年的抗癌药物消费总额已接近 1 0 0 0亿美元 。制药公司的高管们也很清楚 ，保险公司和公众并不愿也无法承担每位患者 1 5万美元或以上的联合药物治疗费用 。因此 ，他们正在想办法改进生产工艺 ，降低药物使用剂量或减少用药时间 ，并寻找其他方法来降低治疗成本 。迄今为止的治愈病例也远不完美 。

        癌症的治疗还是给凯勒带来了一些后遗症 ，她比以前更容易疲劳 ，如果与朋友一起吃午饭 ，下午就没有力气和丈夫一起去散步 。 “最难的事情是 ，我不确定自己能做到怎样的程度 ， ”凯勒说 。不过在第一次治疗并未起效时 ，凯勒仍能享受退休时光 ——打打高尔夫球 ，徒步走走 ，或在天气允许时踩踩雪 ；在住院期间 ，她得到了一条治疗犬 （ t h e r a p y d o g ，一种工作犬 ）的安慰 ，受此启发 ，她带着自己的金毛犬 “ C J ” ，去当地高中帮助学生们缓解考试压力 。肿瘤科的医生相信 ，在不久的将来 ，免疫治疗会给更多患者带来新生的机会 。

本文译者：
金雪潇为浙江大学医学院免疫学硕士研究生 。
姚洋为浙江大学免疫学研究所研究助理 。

本文审校：
鲁林荣为浙江大学求是特聘教授 、浙江大学 －爱丁堡大学联合学院副院长 、免疫学研究所 P I ，主要从事 T淋巴细胞发育分化 、免疫调节及自身免疫性疾病的发病机制研究 。

xman

附录：癌症免疫疗法简史

1893年
美国纽约骨科医生威廉·科利（William Coley）发现，肉瘤病人手术切除后受到酿脓链球菌（Streptococcus pyogenes）感染，意外地导致患者的癌症消退。这一发现开启了癌症免疫疗法的大门，他本人也被称为“癌症免疫疗法之父”。

1900年
德国药物学家保罗·埃尔利希（Paul Ehrlich）提出了侧链学说，为人们勾勒出了抗原抗体相互作用的雏形。1908年，他与创立了细胞吞噬学说的科学家伊拉·梅契尼科夫（Elie Metchnikoff）一道获得了诺贝尔生理学和医学奖。免疫学的理论框架就此建立。

1958年
澳大利亚免疫学家弗兰克·麦克法兰·伯内特（Frank Macfarlane Burnet）提出了“免疫监视理论”，认为机体中经常会出现突变的肿瘤细胞，但这些细胞可被免疫系统所识别而清除，这为癌症免疫疗法奠定了理论基础。

1984年
美国国家癌症研究所史蒂文·A·罗森伯格（Steven A. Rosenberg）团队成功地用高剂量白细胞介素- 2（IL-2）治愈了一位名叫琳达·泰勒（Linda Taylor）的晚期转移性黑色素瘤患者，她也由此成为第一位被免疫疗法治愈的癌症病人。

1987年
法国研究人员发现在T淋巴细胞表面存在一种名为细胞毒性T淋巴细胞抗原- 4（cytotoxic T-lymphocyte antigen 4，CTLA- 4）的跨膜受体。1996年，美国得克萨斯大学的吉姆·阿利森（Jim Allison）证实，抑制CTLA- 4能够释放免疫系统的潜能，从而有力地杀伤肿瘤细胞。

1989年
以色列魏茨曼科学研究所的化学家、免疫学家齐利格-伊萨哈（Zelig Eshhar）开发了第一种嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）。在T细胞表面表达一个能特异性识别肿瘤细胞表面分子的单链抗体，能解决T细胞回输治疗中T细胞没有靶向性的问题。

1992年
美国食品及药品管理局（FDA）批准白细胞介素-2作为治疗成人转移性肾癌的药物（药品名Aldeslekin）进入市场。这也是FDA批准的第一种针对癌症的免疫疗法药物。1998年该药又被批准用于治疗转移性黑色素瘤。

1992年
日本京都大学本庶佑（Tasuku Honjo）教授发现另一种位于T细胞上的重要免疫抑制性受体分子——程序性死亡受体-1（programmed death 1，PD-1），之后，有研究团队证明PD-1在肿瘤逃逸机制中扮演着关键角色。

1997年
瑞士罗氏公司（Roche）研发的单克隆抗体Rituximab获批上市，用于治疗非霍奇金淋巴瘤，它是第一种通过FDA认证的单抗类抗癌药物，随后越来越多的单克隆抗体药物走向临床。

1998年
FDA正式批准靶向HER2受体的单克隆抗体药物trastuzumab（Herceptin）用于转移性乳腺癌的治疗。这种药物的获批具有里程碑意义，因为它是第一个分子靶向的抗癌药物。

1999年
美国耶鲁大学癌症中心免疫生物学教授陈列平发现，肿瘤细胞表面能表达PD-1抑制性受体的配体PD-L1，肿瘤细胞能通过其细胞表面PD-L1与T细胞表面的PD-1受体结合，抑制T细胞活化，诱导T细胞凋亡。这一发现为抗 PD-1/PD-L1 药物的研发打下坚实的基础。

2010年
FDA批准了首个治疗性肿瘤疫苗——Provenge（sipuleucel-T），即一种肿瘤抗原加载的树突状细胞疫苗，适用于无症状或轻微症状转移的去势抵抗性前列腺癌（CRPC），开创了癌症免疫治疗的新时代。

2011年
FDA批准了百时美施贵宝公司（Bristol-Myers Squibb）研发的第一款由抗CTLA-4抗体制成的药品Ipilimumab（Yervoy），用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤。

2011年
美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼先进医学中心的卡尔·朱恩（Carl June）等人利用 CAR-T细胞对3例白血病患者开展临床试验的报道分别刊登在《新英格兰医学杂志》和《科学·转化医学》上，很快，朱恩就收到了5 000多份治疗申请，全世界也有800多个媒体报道了他们的科研成果。

2011年
诺贝尔生理学或医学奖共同授予了三位在免疫学领域的科学家，分别表彰布鲁斯·博伊特勒（Bruce Beutler）和朱尔斯·霍夫曼（Jules Hoffmann）在“先天免疫激活方面的发现”，和拉尔夫·斯坦曼（Ralph Steinman）在“树突状细胞及其在获得性免疫中作用的发现”，他们的研究为更深入探寻肿瘤与免疫系统相互作用奠定了基础，对肿瘤免疫治疗的发展具有重要的意义。

2014年
两款抗PD-1/PD-L1抗体——百时美施贵宝公司的Nivolumab（Opdivo）与美国默克公司的Pembrolizumab（Keytruda）相继在日本和美国获批，其对黑色素瘤的突破性治疗效果让整个行业看到治愈癌症的希望。除黑色素瘤之外，新药对肺癌、肝癌、肾癌等众多实体瘤也有出色的疗效。

2014年
美国宾夕法尼亚大学和诺华公司（Novartis）开发的CAR-T类疗法“CTL019”（用于治疗急性淋巴性白血病）获得了FDA“突破性疗法”的认证。

2015年
《新英格兰医学杂志》报道了一位患有溃烂性黑色素瘤的49岁女性病人，在免疫疗法联合用药I期临床实验中，接受CTLA - 4抑制剂Ipilimumab与PD -1抑制剂Nivolumab联合注射3周后，转移瘤迅速消失。

2015年
法国生物科技公司Cellectis向英国药品和健康产品管理局（MHRA）提交了UCART19疗法用于治疗急性淋巴性白血病的临床申请。这是异体移植CAR-T疗法的第一个临床试验，如果成功将有助于CAR-T治疗的大规模化及普遍适用性。

2017年
CAR-T疗法“CTL019”有望获得FDA批准上市，作为通用治疗方法。

xman

Cellectis公司12月23日宣布向英国药品和健康产品管理局（MHRA）提交了UCART19疗法用于治疗CD19阳性急性淋巴细胞白血病的临床申请。这是异体移植CAR T 治疗CD19阳性ALL的第一个临床试验。)

UCART19是利用Cellectis公司专有的同种异体方法（allogeneic）开发而成的CAR-T疗法，这种方法基于Talen基因编辑技术，不需要依据患者进行相应修饰，而是直接将来源于非患者(non-patient) 供体的T细胞进行工程化，用于多个患者的治疗。

诺华、Kite制药、Juno的CAR-T第一梯队均采用的是自体移植方法(autologous)，即将来自患者自身的T细胞进行工程化，用于患者自身肿瘤的治疗。

这也意味着，相比其他竞争对手的CAR-T产品，Cellectis公司的CAR-T产品将具有普遍适用性，而且能够工业化生产获得标准化的现成产品，同时这些产品可被冷冻运往全球任何地方立即使用。

2015年11月18日，施维雅/辉瑞以$3820万预付款+$3亿里程金获得UCART19的全球开发权利。

Cellectis Files First Clinical Trial Application for UCART19, an Allogeneic Gene Edited CAR T-Cell Product for Hematological Malignancies

December23, 2015 05:00 PM Eastern Standard Time

Cellectis(Paris:ALCLS) (NASDAQ:CLLS) (Alternext: ALCLS – Nasdaq: CLLS) today announcedthe submission of a clinical trial application (CTA) to the Medicines &Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) requesting approval to initiateUCART19 First-in-Human clinical investigation in leukemia in the United Kingdom.

This study aims to include CD19-positive Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL)patients. Other eligibility criteria to enter clinical trials will be assessedby the investigators.

“It has been aprivilege preparing this application with our team, partners, investigators and subcontractors, in close interaction with MHRA, rewarding many years of intensework to overcome the challenges that are inherent to advanced therapy medicinalproducts. This achievement marks an important step toward making UCART19available to patients,” said Stephan Reynier, Chief Regulatory and ComplianceOfficer, Cellectis.

"The UCART19 CTA filing is a great recognition for the Company’s preclinical andmanufacturing accomplishments in developing a therapeutic for AcuteLymphoblastic Leukemia. We are all pleased with Cellectis’ progress to datewith UCART19, including the filing of this CTA, and we look forward tofollowing the progress of this program through the course of its clinicaldevelopment," said Dr. Mathieu Simon, EVP, Chief Operating Officer,Cellectis.

About UCART19

UCART19 is a potential best-in-class allogeneic TALEN® gene edited T-cell product fortreatment of CD19 expressing hematological malignancies, initially developed inChronic lymphocytic leukemia (CLL) and Acute lymphoblastic leukemia (ALL).Engineered allogeneic CD19 CAR T-cells currently stand out as a realtherapeutic innovation for treating various types of leukemia and lymphoma. Cellectis’ approach with UCART19 is based on the preliminary positive results fromclinical trials using products based on the CAR technology and has thepotential to overcome the limitation of the autologous current approach by providing an allogeneic frozen, “off the shelf” T-cell based medicinal product.

On November 18, 2015 Servier exercised its worldwide option to license UCART19 andentered into a global development and commercialization collaboration withPfizer on UCART19. According to their recent agreement, Cellectis will handover the clinical development of UCART19 to Servier and their US partnerPfizer. Due to the early exercise, Cellectis is no longer responsible forfunding the UCART19 Phase I clinical program.

Information about ongoing clinical trials are publically available on dedicated websitessuch as:
www.clinicaltrials.govin the U.S.
www.clinicaltrialsregister.euin Europe

About Cellectis

Cellectisis a biopharmaceutical company focused on developing immunotherapies based ongene edited engineered CAR-T cells (UCART). The company’s mission is to developa new generation of cancer therapies based on engineered T-cells. Cellectiscapitalizes on its 15 years of expertise in genome engineering - based on itsflagship TALEN® products and meganucleases and pioneering electroporationPulseAgile technology - to create a new generation of immunotherapies. CARtechnologies are designed to target surface antigens expressed on cells. Usingits life-science-focused, pioneering genome-engineering technologies,Cellectis’ goal is to create innovative products in multiple fields and withvarious target markets. Cellectis S.A. is listed on the Nasdaq Global Market(ticker: CLLS) and on the NYSE Alternext market (ticker: ALCLS). To find outmore about us, visit our website: www.cellectis.com.

Talking about gene editing? We do it.

TALEN®is a registered trademark owned by the Cellectis Group.1

Disclaimer

This press release contains “forward-looking” statements that are based on ourmanagement’s beliefs and assumptions and on information currently available tomanagement.

Forward-lookingstatements involve known and unknown risks, uncertainties and other factors that may cause our actual results, performance or achievements to be materially different from any future results, performance or achievements expressed orimplied by the forward-looking statements.

The risks and uncertainties include, but are not limited to the risk of notobtaining regulatory approval to commence clinical trials on our UCART productcandidates, including UCART19, the risk that our collaboration with Servier orour relationships with the principal investigator will not continue or will notbe successful, and the risk that any one or more product candidates will not besuccessfully developed and commercialized.

You should read the Company’s Prospectus, including the Risk Factors setforth therein and the exhibits there to, completely and with the understandingthat our actual future results may be materially different from what we expect.Except as required by law, we assume no obligation to update these forward-looking statements publicly, or to update the reasons actual results could differ materially from those anticipated in the forward-lookingstatements, even if new information becomes available in the future.

xman

原题：全球首例！濒临死亡的白血病女婴通过基因编辑技术治愈了（2015年11月）


        据英国媒体报道，近期，英国伦敦一名患白血病的1岁大女婴理查德兹（Layla Richards），生命进入倒计时。面对传统疗法失效，伦敦大奥德蒙街医院（GOSH）的医生尝试一种新的治疗方法，利用“分子剪刀”来编辑基因，产生设计的免疫细胞，对其进行编程，用来治疗耐药性的白血病。最终，她现在战胜了病魔，而且表现很好。

         

        理查德兹出生14周就确诊患有复发性急性淋巴细胞白血病（ALL），化疗及骨髓移植均不奏效，医生无计可施，建议理查德兹父母为爱女安排善终护理。理查德兹太太不欲放弃女儿，她说：“我们不想接受善终护理，因此我们要求医生为女儿尝试任何可以尝试的方法，即使是史无前例也好。”

         

        这种新的治疗方法，以前仅在实验室进行过测试。给理查德兹进行治疗的是来自GOSH和UCL儿童健康研究所（ICH）的开创性研究团队，他们共同为一些非常罕见的儿童疾病，开发治疗方法。

         

        化疗可成功地治疗许多白血病患者，但对一些患者也可以是无效的，特别是侵袭性疾病，癌细胞可以保持隐蔽并对治疗药物发展出耐药性。最新的科技进步，已经促进了许多疗法的发展，在这些治疗策略中，研究人员从患者收集了免疫细胞（称为T细胞），并用基因疗法进行编程，来识别并杀死癌细胞。多个临床试验正在进行中，但白血病患者，或那些接受过几轮化疗的患者，往往没有足够多的健康T细胞供我们收集和修改，因此，这种类型的治疗对他们是不合适的。

         

        现在，GOSH的一个研究小组，用来自供体的修饰性T细胞，称为UCART19细胞，来治疗理查德兹所患的复发性急性淋巴细胞白血病（ALL），她接受过化疗但失败了，姑息治疗被认为是剩下的唯一选择。

         

        这种治疗方法，通过向健康的供体T细胞添加新的基因，将它们武装起来对抗白血病。利用分子工具（TALEN）——就像非常精确的剪刀，把特定的基因切断，以使T细胞表现为两种特定的方式。首先，细胞在一种强大的白血病药物面前变得不可见，这种药物通常会杀死它们，然后它们被重编程，只靶定和对抗白血病细胞。

         

        GOSH和UCL-ICH的团队连同伦敦大学和Cellectis生物科技公司的研究人员，一直都在开发这些供体T细胞的“常备”细胞库，已被用于临床试验前的最后阶段测试。在听说了这个婴儿的情况之后，这个研究小组得到了特别的许可，提早尝试新的治疗方法。

         

        UCL-ICH细胞和基因治疗教授、GOSH顾问免疫学家Waseem Qasim解释道：“这种方法在实验室中是非常成功的，所以当我听说这个孩子的病情别无选择时，我想我们为什么不使用新的UCART19细胞呢？这种治疗是高度实验性的，我们必须获得特别的权限，但是她非常适合这种类型的方法。”

         

        患者的父母也热衷于尝试新疗法。妈妈Lisa说：“我们不想接受姑息治疗，所以我们要求医生为我们的女儿尝试任何治疗，哪怕是以前没有尝试过的。”

         

        这种治疗是这样进行的，医生将1 ml的UCART19细胞，通过静脉置管传递约10分钟。在细胞被传递后，患者在隔离中度过了数个月的时间，以保护她免受感染，这时她的免疫系统是非常虚弱的。在这段时间，病人一般表现良好。

         

        几个星期后，有迹象表明，治疗发挥了作用。GOSH骨髓移植主任、患者的主治医生Paul Veys教授说：“这是第一次使用这种疗法，我们不知道它是否会以及何时起作用，所以当它起作用的时候，我们欣喜若狂。她的白血病是如此的具有侵袭性，这样一种反应几乎是一个奇迹。”

         

        一旦医生们确信白血病细胞被清除，患者就接受了骨髓移植，来代替她那已经被治疗消灭的整个血液和免疫系统。孩子现在在家里恢复得很好，只是她要定期回到GOSH检查，她的骨髓细胞是健康的，血细胞计数持续正常化。

         

        Qasim教授说：“我们只是在一个很坚强的小女孩身上采用了这种疗法，我们还不能宣称这将是所有的孩子一个合适治疗方案。但是，这是新基因工程技术使用的一个里程碑，对这个孩子的影响是惊人的。如果能够重复，这可能是治疗白血病和其他癌症的一个巨大进步。”

         

        由Cellectis公司资助的正式临床试验，计划在更大的患者群体中试用UCART19细胞，该试验定于2016年初开始。

         

        Cellectis公司的董事长和首席执行官André Choulika博士说：“Cellectis公司的主要目标是，为癌症患者提供一种方便、性价比高、现成的异体CAR-T疗法。第一个基因编辑 UCART的临床试验即将到来，它可能是肿瘤免疫治疗的一次革命的开始。”

xman

诺华公布CAR-T治疗药物CTL019的最新研究数据（2015-06-12）

·         数据显示成人患者可达到持久应答率，19例可评估的复发性/难治性非霍奇金淋巴瘤患者中有13例对治疗产生应答1。
·         诺华CAR治疗项目的近期重要事件包括启动全球II期多中心CTL019研究和启用细胞处理设施。
·         有关CTL019在其他适应症中的初步安全性和有效性数据也值得关注。


北京，2015年6月12日 ——近日，诺华公布了一项正在进行的II期临床研究的数据。研究表明，试验性嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗药物CTL019在治疗特定类型难治性非霍奇金淋巴瘤方面具有潜力。这项由宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院正在成人复发性或难治性（r/r）弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和滤泡性淋巴瘤（FL）患者中进行的研究发现，FL患者中的总体应答率（ORR）为100%，DLBCL患者中的ORR为50%1。19例可评估患者中有13例对治疗产生应答。11例患者对治疗产生完全应答（CR），2例产生部分应答（PR）1。这些结果在6月1日举行的第51届美国临床肿瘤学学会（ASCO）年会上进行了公布1。

宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心血液学/肿瘤学科副教授Stephen Schuster医生是这项研究的主要研究者，他表示“这项正在进行的CTL019研究的结果令人鼓舞，目前获得的6个月数据显示患者可能已经达到持久总体应答率。这些数据支持我们继续评估CTL019在改善特定类型B细胞淋巴瘤患者结局方面的潜在作用。”

研究结果涉及19例可评估应答的成人患者（12例DLBCL患者和7例FL患者）1。这项研究发现，6例在3个月时获得部分应答的患者在6个月时获得完全应答1。2例部分应答患者在治疗后6个月和12个月出现疾病进展1。DLBCL患者和FL患者的中位随访时间分别为274天和290天1。在这项研究中，2例患者在T细胞扩增高峰期出现3级或3级以上细胞因子释放综合征（CRS）1。

诺华制药细胞和基因治疗部门的全球主管Usman Azam表示，“这些最新的CTL019结果振奋人心，推动我们继续与宾夕法尼亚大学的合作者进行临床研究，以期改变癌症治疗过程和解决某些疾病领域的显著治疗需求。诺华启动的全球II期多中心CTL019研究将进一步推动细胞和基因治疗向前发展。”

ASCO上公布的额外CTL019数据包括一项使用CTL019治疗多发性骨髓瘤的I期研究得出的初步安全性和有效性结果2。这项研究为日益扩大的CARTs数据库贡献了新的数据，也进一步丰富了诺华的临床前和早期临床研发管线。

诺华已启动了入选儿童r/r急性淋巴细胞白血病（ALL）患者的全球II期多中心CTL019研究。这项研究已在美国开展，并计划尽快扩大至其他国家。此外，诺华已开始在其位于新泽西州莫里斯平原的细胞处理设施处理患者细胞，并将在全球II期多中心研究中使用这一设施。该设施是首个获得美国食品药品管理局（FDA）批准的符合药品生产质量管理规范（GMP）质量标准的细胞治疗中心。

诺华和宾夕法尼亚大学开展广泛全球合作，共同研发CAR-T细胞疗法对癌症进行试验性治疗。2014年7月，根据宾夕法尼亚大学试验性新药申请（IND），FDA将CTL019认定为治疗儿童和成人r/r ALL患者的突破性疗法。突破性疗法认定旨在加快一些新药的开发和审批。如果某种治疗危重病的新药相比现有药物可使至少1个临床相关终点出现显著改善，则可获得突破性疗法认定。诺华持有其与宾夕法尼亚大学合作开发的用于所有癌症适应症的CARs（包括领先项目CTL019）的全球所有权。

关于CTL019

CTL019使用CAR技术对患者自身T细胞进行重新“编程”，以“猎杀”表达特异性蛋白（CD19蛋白）的癌细胞。重新编程后的T细胞（目前称为CTL019）被重新输入患者的血液中，这些细胞扩增并与CD19+癌细胞靶向结合，然后杀死这些癌细胞。

由于CTL019是一种试验性疗法，其安全性和有效性尚未明确。目前只能通过受到严格控制和监测的临床研究获得这一试验性治疗药物。这些研究旨在明确该疗法的潜在获益和风险。由于临床研究存在不确定性，因此无法保证CTL019是否将在全球什么地方取得上市资格。

CTL019在中国尚未获得批准用于临床。

关于细胞因子释放综合征

在输注CTL019后，这些工程细胞被激活并在患者体内繁殖，导致细胞因子释放，从而引起细胞因子释放综合征（CRS）。在CRS期间，患者通常出现不同程度的流感样症状伴高烧、恶心、肌肉疼痛，并在一些情况下可出现低血压和呼吸困难。CRS严重程度与疾病负担相关。此外，CRS也可在其他非CAR治疗情况下（包括使用某些单克隆抗体的情况下）出现。

免责声明

本新闻稿包含前瞻性陈述，这些陈述包含“潜力”、“启动”、“正在进行”、“将”、“令人鼓舞”、“振奋人心”、“继续”、“目标”、“承诺”、“不断增加的”、“计划”、“试验性”、“突破性疗法”、“旨在”、“尚未”等表述或有关CTL019的潜在上市批准或有关CTL019的潜在未来收入的明示性或暗示性讨论。读者不应过分依赖这些陈述。此类前瞻性陈述以管理层当前对未来事件的认识和期望为基础，受到显著已知和未知风险及不确定性的影响。如果出现这些风险或不确定性中的一种或多种，或如果基本假设被证明不正确，则实际结果可能与前瞻性陈述中所述的结果存在实质上的差别。CTL019将在什么市场或在具体什么时间申请上市或获批上市，对此无法保证。此外，也不能保证CTL019将在未来取得商业上的成功。具体而言，管理层对于CTL019的期望可能会受到以下因素影响：研究和开发中固有的不确定性，包括非预期的临床试验结果和对现有临床数据的额外分析；非预期的监管行为或拖延或一般的政府监管；公司取得或维持自主知识产权保护的能力；整体经济和行业状况；全球对医疗成本控制的趋势，包括目前持续存在的定价压力；非预期的生产问题，以及诺华目前备案在美国证券交易委员会的20-F表中所述的其他风险和因素。诺华在本新闻稿中所提供的信息为截至该当前日期的信息，并且不承担根据新信息、未来事件或其它事项而更新本新闻稿中任何前瞻性陈述的任何义务。

参考资料



1.     Schuster, Stephan J. et al. (1 June 2015). Phase IIa Trial of Chimeric Antigen Receptor Modified T Cells Directed Against CD19 (CTL019) in Patients with Relapsed or Refractory CD19+ Lymphomas 【oral presentation】. 2015 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting: Abstract 8516.
2.     Garfall, Alfred L. et al. (1 June 2015). Safety and Efficacy of Anti-CD Chimeric Antigen Receptor (CAR)-Modified Autologous T Cells (CTL019) in Advanced Multiple Myeloma 【oral presentation】. 2015 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting: Abstract 8517.

###

关于诺华制药（中国）

诺华制药（中国）开发、生产和销售治疗多种疾病的创新处方药，涵盖的疾病领域包括：心血管、内分泌、呼吸、骨代谢、眼科、抗感染、移植免疫、中枢神经以及肿瘤领域。诺华制药（中国）在北京昌平设有制药生产设施，在江苏常熟设有制药生产设施和化学分析与研发中心。

诺华集团致力于为患者及社会提供创新医药健康解决方案，以满足其日益变化的健康需求。2014年，集团净销售额达580亿美元，集团研发投入约为99亿美元（去除减值及摊销后为96亿美元）。“诺华”中文取意“承诺中华”，即承诺通过不断创新的产品和服务，致力于提高中国人民的健康水平和生活质量。如需更多信息，敬请登录公司中文网站http://www.novartis.com.cn。

MCC: ICB150603020(2015年6月9日)

xman

大奥蒙德街医院（GOSH）的一个团队用 UCART19 细胞对一位 1 岁的复发急性淋巴细胞白血病（ALL）小女孩进行了治疗。GOSH 已表示这位患者的癌症目前已经治愈且状态良好。UCART19 是一种潜在一流的异体工程 T 细胞产品，用于表达 CD19 的恶性血液病的治疗，其最初被开发用于慢性淋巴细胞白血病（CLL）和急性淋巴细胞白血病（ALL）。

这种疗法通过给健康供者的 T 细胞添加新的基因、对其进行武装而达到对抗白血病的作用。利用类似于非常精确剪刀的分子工具（Talen），将特定基因剪切，以让 T 细胞以两种特定方式表现。第一种方式，细胞对强大的白血病药物变得隐形，而通常情况下白血病药物会杀死这些细胞，第二种方式，细胞被工程化后只针对白血病细胞，并对其进行攻击。

GOSH 和 UCL ICH 的这个团队加上伦敦大学学院与生物技术公司 Cellectis 的研究者，他们一直在开发这种供者 T 细胞产品，第一批该产品拟用于临床试验前最后阶段的测试。但获悉该 1 岁小女孩的情况后，该团队获得了特别许可，可以尝试新的早期治疗。

UCL ICH 的细胞与基因治疗教授、GOSH 顾问免疫学家 Qasim 解释称：「这种疗法在实验室研究中是令人难以置信的成功，所以当我听到没有选择用于治疗这个 1 岁小女孩的疾病时，我想到为什么我们不用新的 UCART19 细胞呢？」

「由于这种疗法还处于试验阶段，所以我们不得不获得特别许可，但她似乎非常适合这种类型的疗法。」这位患者的父母也想试试这种疗法。这位 1 岁小女孩的母亲 Lisa 称：「我们不想接受姑息治疗，所以我们请求医生为我们的女儿尝试任何疗法，即使这种疗法以前没试过。」

UCART19 细胞疗法是白血病治疗的一个巨大进步
这种疗法由 1 ml 的 UCART19 细胞组成，其通过静脉注射线在大约 10 分钟内进行输注。在细胞被输注之后，患者被隔离了几个月，以防止她受到感染，因为她的免疫系统极度虚弱。完成这个过程，患者通常情况下保持良好。几周之后，显示有治疗开始起作用的迹象。

GOSH 的骨髓移植主任、患者主要临床医师 Veys 教授称：「由于这种疗法是第一次使用，我们不知道该疗法会否或何时起作用，所以当它起作用时我们非常高兴。她的白血病是如此的严重，这样的治疗响应几乎是一个奇迹。」

医生确信白血病细胞已经被移除后，患者立马接受骨髓移植以替代她整个的血液及已被治疗消耗殆尽的免疫系统。目前这位小女孩在家恢复良好，但她还要定期返回 GOSH 以检查她的骨髓细胞是否健康及血液计数是否继续正常。

Qasim 教授称：「我们仅仅在一位非常强壮的小女孩身上使用了这种疗法，它对于所有儿童会否是一种合适的治疗选择，我们需要保持谨慎。但这是新的基因工程技术应用的一个里程碑，这种疗法对该小女孩的影响是令人惊讶的。」

「如果这种疗法的效果能够复制，那它可能代表了白血病及其它癌症治疗的一个巨大进步。」由 Cellectis 投资的完整临床试验目前正在筹划中，该试验将在更大规模的患者人群中对 UCART19 进行测试，试验拟于 2016 年初启动。