同时服用多种药物可能有危险，数据和基因分析或能给出用药指南

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如果不加注意就把各种药物混在一起服用，可能会造成生命危险，新兴的软件和基因分析法或许可以对这些混合后的药物是否致命做出预测。

撰文：杰西卡·韦普纳（Jessica Wapner）
翻译：贾明月

       把一张表格塞到卫生间橱柜里的洗漱用品旁，好像有点奇怪，但对于76岁的芭芭拉·派因斯（Barbara Pines）来说，这个方法能让她轻松记录自己和丈夫服用的所有处方药、非处方药和保健品。表格里记录了20种药品的名称和它们各自的数量、服用次数及用途。她说：“我把这张表格打印出来，每次遇到新医生，都会拿给他看。”

       美国65岁以上的人中，有40%会服用超过5种处方药，派因斯是其中之一。使用处方药的人大多是老年人，但这个队伍里绝不是只有老年人。2014年，美国的药店售出的处方药超过40亿份，相当于平均每人13份。

       医生和患者往往没有意识到，使用多种药物会带来特殊的风险：某些药物（无论是否是处方药）组合使用时，会引起单独使用其中一种药物时不存在的副作用。过去20年中发表的研究表明，这种“药物相互作用”引起的副作用占到了所有药物副作用的30%。然而，制药厂商生产出一种新药时，无法预测它和其他药物组合使用的所有不良后果，更不能顾及到和保健品或食品混用时的问题。因此，意外死亡事件有时反倒成了药物共用存在危险的第一个信号。

       并不是所有副作用都会致命，但是药物相互作用的危险广泛存在，它正敦促着研究者想办法预防人们接触到这种危险的可能。在很大程度上，这项工作有赖于在互不相干的庞杂数据中找到有用的信息。

药物与路径

       药物相互作用一般会在身体分解药物（即代谢）时发生。出现问题的常见位点是肠道和肝脏，消化后的药物会在肠道释放入血液，而多数药物会在肝脏中降解。

       在肝脏中，分解药物的任务主要由细胞色素P450酶家族完成，这个家族有大概50种酶，其中有6种几乎能分解所有已知药物中的90%。当两种药需要由同一种细胞色素酶处理时，就可能会出问题。假如一种药会阻断这种酶的活性，那么另一种药只有很少一部分会被降解，其余部分都残留在血液中。另一方面，如果一种药对细胞色素的活性有促进作用，那么酶就会过快地将另一种药从体内清除，导致这种药的作用减弱。甚至在到达肝脏之前，药物就可能在肠道中发生反应，使身体无法吸收需要的化学物质了。

       也不光是处方药会产生问题。比如，葡萄柚汁会抑制细胞色素酶P450 3A4的活性，这种酶会使医生用来降低胆固醇的雌激素和许多他汀类药物发生代谢；相反，用贯叶连翘制成的补充剂则会增强这种酶的活性。无论发生哪种情况，结果都是药物的效力会发生无法预知的变化。

       研究表明，当身体中出现4种以上的药物，出现不良反应的可能性就会呈指数级增长。在华盛顿大学教授内科的道格拉斯·S·保乌（Douglas S. Paauw）说，要想避免药物相互作用带来的有害后果，秘诀在于“知道自己什么时候踏入了危险区”。

从数据出发

       美国食品及药品管理局（FDA）确实有文件记录着上报的药物副作用和可能的相互作用，这些报告来自不良事件报告系统（Adverse Event Reporting System）。但是，FDA并不了解所有药物相互作用的结果，甚至连了解大部分都谈不上。实际上，FDA也不知道报告的问题是否仅仅是偶然事件。在药物获得审批前，新药临床试验往往无法发现任何问题，因为这些试验相对周期较短、只针对一种药物，而且参与人数不多。因此，为了了解可能存在的相互作用，FDA需要依靠处方医生花时间把问题上报给不良事件报告系统。

       尼加姆·H·沙阿（Nigam H. Shah）在斯坦福大学医学院教授生物医学信息学，他希望借助互联网收集相关数据，提高发现不良反应的几率。这些搜索数据来自消费者在互联网上的搜索，以及医生在UpToDate药学网站上的搜索信息。最近，沙阿和同事研究了涉及近300万人的数据库（超过1 600万条信息，包括诊断、处方、临床笔记等电子文件），他们发现了一个全新的问题：心脏病发作和某些在治疗“烧心”病例（胃酸过多）时常用的药物相关，比如奥美拉唑和兰索拉唑。虽然在本质上这样的统计相关性无法证明存在因果关系，但沙阿的电脑程序计算出，这类药物会让心脏病发作的几率增加16%。而每年美国的医生会开出2100万份含有这些药物的处方。目前，厂商还没有计划更改药物说明书上的任何信息。

基因分析

       将来有一天，当我们解读人类DNA中大量信息的能力会得到提高，我们也会拥有更强大的能力来预测哪些人会成为药物相互作用的受害者。保乌说：“每个人代谢药物的方式都有少许差异。”现在，由于计算生物学的进展，研究者开始将基因变异与身体吸收、分配、代谢、消除特定药物的差异联系起来。

       苏珊娜·哈加（Susanne Haga）是杜克大学个体与精准医疗中心（Center for Personalized and Precision Medicine）的遗传学家，她正在研究如何利用快速增加的遗传学知识来改善药物安全，她的研究就是从药店开始的。哈加做了一项调查（尚未发表），在有反馈的药剂师中，有17%在此前12个月中提供或使用过基因检测的结果（这种检测并不需要医生的处方）。例如，如果患者出示氯吡格雷（一种血液稀释剂）处方，很多药剂师就会给患者做这类检测，以便确认他们没有干扰药物作用的基因突变。

       哈加并不打算发现此前未知的副作用，她只是想确保，在必要的时候人们对已知的遗传复杂性能有充分的理解与认识。为了协助当地药剂师开展基因检测和分析，哈加近日发起了社区药剂师药物遗传网络（Community Pharmacist Pharmacogenetic Network）。这个网络的网站（rxpgx.com）还在开发中，它能帮助药剂师获取基因检测的结果，并做出相关解读。现在，还没有全国性的数据库用于收集这类信息。哈加希望美国国立卫生研究院（NIH）领导的精准医疗计划（Precision Medicine Initiative）能为这样的信息收集工作奠定基础。

       由于处方经常成批产生，多种基因又会影响同一药物，为了使人们避免药物共用带来的风险，哈加也提出了自己的设想：人们会提前接受检测，查看一些关键基因的变异情况，它们主要是能够影响自身处理不同药物能力的基因。这样的检测虽然昂贵，却可以让个人和他们的医生在需要时及时获得重要信息。但是由于价格原因，眼下只有针对单个特定处方的一次性检测是比较适合的。

过渡期方案

       FDA也在尝试其他方法，试图把有潜在危险的药物在相互作用之前就把它们找出来。美国药物评估研究中心（Center for Drug Evaluation and Research）副主任黄秀梅（Shiew-Mei Huang，音译）和同事也在开发计算机模型，使用临床研究数据做相关计算：当两种药物由同一种酶代谢时，一种药物对另一种的浓度有何影响；考虑了药物浓度和药物通过身体的时间后，数学家能够预测它们之间会如何相互作用。

       这种方法取得了一定的成果。抗癌药依鲁替尼（ibrutinib）的说明书就警告说，如果和红霉素（CYP3A抑制剂）共用，该药的浓度会极大增加，如果和依法韦仑（efavirenz，一种抗HIV药）共用，浓度则会降低。这些警示信息就是来自计算机研究，而不是常规使用的临床研究数据。

       但这样的工作也麻烦不断，很多企业和学术机构有可能抵制黄秀梅的邀请，不愿分享正在研发中的药物数据（比如药物的代谢通路或最佳剂量），也不愿开发有效的计算机模型。因为其中的数据可能包含专利信息，而分享这些信息有可能让竞争对手获利。

       FDA也在试验新方法，好让处方药包装中的药物信息（即药物“标签”）对开发者和大众更实用。这种做法的目的是，针对可能发生的药物相互作用，给患者提供更清晰的警示，并给患者提出更容易理解的建议。比如当引入另一种药物时，（根据计算机模型）第一种药物的剂量会如何改变。黄秀梅说，最近通过审批的一些药物已经对标签做了相应的修改。

       即便改进了标签也有很多问题，鉴于药物和保健品的种类一直在增长，医生依然很难预防和诊断类似问题。现在有一种过渡性的解决方案：在患者服用常用药物时，医生和药剂师都需要特别关注药物相互作用的风险。在美国，每年因不良反应入院的老年人有10万之多，其中大概1/3的病例与抗凝血药华法林相关，当然，其他抗凝剂也比较容易出问题。胰岛素在和其他降低血糖的药物共用时，也很可能会出问题。

       保乌说，如果医生对于10种最常见的处方药存在的潜在危害更加警惕，很多危险的药物相互作用是能够避免的。现在，患者能做的，是确保告诉每一位医生，自己的用药、保健品、饮酒和使用大麻等的情况。要想阻止意外的药物相互作用，就必须事先心存警惕。