为增强大脑的可塑性，可不可以让大脑发育回到童年？

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童年是人一生中学习能力最强的阶段，在这一阶段，大脑的可塑性极强，深入理解婴幼儿大脑发育的关键期，或可为治疗成年神经疾病提供新思路。本文来自《环球科学》2016年3月号

撰文高雄·K·亨施（Takao K. Hensch）
翻译寿小婧
审校韩济生

你的音乐播放器里有些什么歌？如果你已年过30，那么你播放器里的歌曲很可能还是年少时听过的那些。童年和青少年时期是人一生中最难以忘怀的阶段。最早年的记忆与经历对性格的形成至关重要——并且还将深远地影响接下来发生的一切。早在2000多年前，亚里士多德就说过：“我们从小养成的习惯，造成的不是细微的差别，而是迥然不同的差异。”

脑科学方面的最新发现为这句谚语注入了新的内容，我们可以从一个全新的角度来理解这句谚语。过去15年间，科学家对婴幼儿大脑回路的形成，有了更清楚的认识，并由此开始探索，如何利用这些认识，来“修补”大脑回路，以治疗那些最严重的神经和精神疾病。

在大脑发育过程中，存在一些特殊的阶段——有些持续数月，有些持续数年——在这些阶段，大脑会迅速构建出大量的正确连接，这就是众所周知的关键期（critical period）。关键期大多数发生在婴儿时期，但也有些一直到十几岁才到来。神经科学家已经确认了对视觉、听觉、语言发育及对各种社会功能的形成至关重要的关键期。在关键期，孩子的大脑就像与外部世界来了一场亲密的双人舞，大脑中的分子根据来自外部世界的光子和声波提供的线索，在脑细胞间构建并修整出新的神经连接，这些新的连接会不断强化，并一直保持，直到成年和老年。

如果关键期发生得太早或太晚，或是在该开始时没开始，该结束时没结束，后果都将非常可怕。儿童可能会部分失明，或者容易患上像自闭症这样的疾病。比方说，如果婴儿一只眼睛患有先天性白内障，看不到周围的事物，那么她这只眼睛将可能永久失去视力，因为在视觉发育的关键期结束后，脑细胞将无法正确地搭建连接。视觉关键期从婴儿期开始，到8岁时结束，错过这个阶段，这个孩子眼睛发育出正常视觉的机会将极其渺茫。

早在50多年前，科学家就发现了这些对大脑发育至关重要的形成阶段［托尔斯滕·N·威塞尔（Torsten N. Wiesel）和已故的戴维·H·于贝尔（David H. Hubel）因在这方面做出的贡献获得了1981年诺贝尔生理学或医学奖］。在之后的许多年中，传统观念都认为，关键期转瞬即逝，并且一旦结束就不再复返。不过，近来科学家利用精确到分子水平的先进技术对关键期所进行的一些研究，已经颠覆了很多主流观点。一些动物试验，甚至是对人体的研究，已经表明，关键期或许能够被重新开启，并用于修复受到损伤的成年大脑。

这些启示指向了一个惊人的可能性：也许有一天，我们能调整大脑中的化学开关，恢复关键期，让大脑重新搭建自己的神经连接，以治疗从弱视（amblyopia）到精神病方面的神经和精神疾患。了解婴儿大脑中发生了什么，可能比研发新的药物更具有启发性。这方面的研究还能让教育工作者、心理学家以及政策制定者更加了解儿童大脑发育过程中的基本规律，帮助他们理解父母的某些疏忽可能造成的后果，并根据孩子大脑发育所处的阶段来调整学校教育。   

触发关键期的分子开关

其实，大脑无时无刻不在变化，而不仅仅是在婴儿时期。神经科学家将大脑的这种特性称为可塑性。当你学习如何变戏法，或者使用一个新的手机应用时，微妙的改变就在突触部位（神经元传递神经信号的位置）上发生了。掌握一项新技能会引起神经元中神经化学物质发生改变，进而导致跨突触的神经连接变强或变弱。这种简单的可塑性贯穿人的一生，使得人们能够活到老学到老。

在童年的某些关键时刻，大脑会发生一些特别重大的变化。婴儿出生时伴随着密集生长的突触，它们的数量必须消减才能发挥正确的作用，而这种突触的修剪就发生在关键期。

研究关键期的科学家通常都会关注视觉系统，因为这一系统相对来说容易操控。出生后不久，位于头后部的视觉皮层就会对大量从眼睛和视网膜神经涌入的光线产生反应。

入射的光子刺激视觉皮层的细胞，一些在同一时间被激活的细胞之间产生新的突触，这个过程可以用一句古老但正确的话来总结：同时被激活的细胞连结在一起（Cells that fire together, wire together）。而那些未能同步活动的突触则会被剪除掉。与婴儿大脑视觉系统发育密切相关的关键期，几年之后就会结束，而由此产生的神经连接的雏形通常将保留一生。

研究儿童发育神经生物学的科学家希望，能够人为控制关键期的开启与闭合，以便找回神经系统发育时错失的机会，并纠正当时发生的错误。实际上，科学家已经找到了一系列分子开关，即触发物与阻碍物（triggers and brakes），能够标记这些关键期的开始与结束。

科学家已经有了一个重要发现，检测到了大脑中控制关键期的一个重要的信号分子——GABA（γ-氨基丁酸，一种重要的抑制性神经递质）。我们实验室初步发现，GABA和其他分子一道，能在关键期的启动和中止过程中发挥关键作用。特别是，我们发现了一种能产生GABA的神经元——小清蛋白阳性大型篮细胞（parvalbumin- positive large basket cell），很有可能统筹着这一过程。
从表面上看，小清蛋白神经元，似乎并不适合承担启动关键期的任务。GABA的主要功能是使神经活动安静下来。它真的是儿童发育关键期的启动者吗？通过试验，科学家发现，正是这个神经递质给原本乱作一团的婴幼儿大脑带来了秩序。

在婴儿最初的几个月里，大脑总是处于活跃状态，所有的神经元——可称为兴奋性细胞，都在无序地活跃着，就像一大群人，每个人都在杂言乱语。只有关键期开启后，大脑中的一些连接才开始显得井然有序。小清蛋白神经元释放出GABA，使得兴奋性细胞安静下来，停止“说废话”。GABA是通过延伸长长的、叫做轴突的“卷须”，来实现这个过程的——轴突在兴奋性神经元的细胞体（神经元的中心部位）周围，缠绕成篮子样的形状，来压制兴奋性细胞的过度活动，从而让特定细胞能够发出强烈而清晰的信号——达到兴奋－抑制平衡（excitatory-inhibitory balance）。

通过试验，我们在啮齿类动物的视觉系统中，非常详尽地观察到了这一过程。首先，我们通过基因改造来降低小鼠的GABA水平，结果，关键期并没有如期开始；随后，我们向小鼠注射一种类似于安定的药物——苯二氮卓（benzodiazepine）来增强GABA信号，关键期就开始回归正途了。

试验表明，从原理上，我们可以精确地控制关键期何时开始，持续多久，这对神经发育障碍类疾病的治疗，有着深远的意义。若干实验室的动物研究已经表明，无论是基因紊乱还是环境压力，都能干扰神经系统兴奋和抑制间的脆弱平衡，并在错误的时间开启关键期。现在，研究人员已经开始将以下方向列为研究重点：能否通过纠正关键期的时间设定，重新实现大脑神经系统的平衡，从而预防或者治疗自闭症、精神分裂症或者其他神经疾病。  

让大脑回到童年

将那些在实验动物身上测试过的、雄心勃勃的技术应用到病人身上，可能还需要数年，也许是几十年的时间。不过目前，对关键期的研究已经给神经类疾病的治疗带来了一些灵感，比如使用已经上市的药物，来部分恢复成人大脑的可塑性。

研究人员希望达到的长期目标是，能够让生物钟倒流，并且重启关键期。在加利福尼亚大学旧金山分校的一个实验室内，研究人员试图将胚胎细胞移植到啮齿类动物中，从而令出生后逐渐老化的成年啮齿类动物的大脑，重新产生能释放GABA的小清蛋白神经元。移植之后，新的关键期重新开启，但值得注意的是，只有在细胞移植一个月后，新关键期才会开始，这表明关键期的设定是由一组特异的基因控制的。当我们的实验室删除这些定时基因后，甚至是正常的关键期的启动都会被延迟。

另一个恢复可塑性的方法同样具有挑战性，那就是去除阻碍关键期重新开启的阻碍物。调控可塑性的一个靶点位于围神经网络（perineuronal net）中，这个网络是由一些类似软骨分子的分子构成的网格。围神经网络环绕在成熟的小清蛋白神经元周围，促使关键期结束，并由此防止突触发生进一步的结构性变化。

围神经网络主要由硫酸软骨素蛋白聚糖——一种镶嵌着糖的蛋白分子复合物（糖蛋白）组成。当硫酸软骨素酶侵蚀掉这些分子后，可塑性的制动器就消失了。一个由英国和意大利科学家组成的研究团队，通过向弱视的老年大鼠的大脑中注射硫酸软骨素酶，溶解围神经网络，帮助这些大鼠重新获得了“新生”——新的关键期打开了。这些大鼠接收到了在它们幼崽时期缺失的视觉刺激，恢复了良好的视力。

瑞士巴塞尔的佛里德里克·米舍生物医学研究所（Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research）的研究人员采用了类似的方法。他们首先训练大鼠，使它们对特定的刺激产生恐惧反应——例如，当铃声响起时就蜷缩发抖。与恐惧相关的记忆都储存在大脑中叫做杏仁核的脑区的细胞中。通过消除这些细胞周围的围神经网络，研究人员帮助大鼠重新开启了关键期。之后，实验大鼠成功地通过了一个新的训练，在暴露于刺激条件时不再害怕，就像新生大鼠一样。

出于安全性考虑，把酶注射到大脑深部，需要接受美国食品及药品管理局的严格审查，所以不可能很快得到批准。然而，现有的很多药物，都有可能在某种程度上提高大脑的可塑性。在我们实验室参与的一项合作研究中，通过小规模试验，我们发现，一种抗癫痫和双相情感障碍的通用药物，能使成年人变得像孩子一样，善于学习新事物。

在这项研究中，我们使用了一种药物，来消除另一种能阻碍大脑重新产生神经连接的阻碍物。这个药物（HDAC inhibitor，脱乙酰基酶抑制剂）可以关闭一种紧紧盘绕着DNA的酶，这种酶会抑制促进大脑可塑性的蛋白质的生成。我们想看看，诱导可塑性是否可以让一群成年人获得音高辨别力——这是一种通常需要在6岁前通过音乐训练才能学到的技能。一群20多岁的健康男性在服用药物后，接受了区分3个八度音调的音乐训练。虽然在刚服用药物时，所有的受试者没有立即获得音高辨别力，但在两周训练结束时，实验组辨别这些音调的表现，明显好于服用安慰剂的对照组。

一些常用药物能产生其他神经递质（乙酰胆碱、5-羟色胺）和可间接控制神经回路放电节律的分子，服用这些药物，可能也有助于恢复大脑可塑性。比如，乙酰胆碱能使神经元在激活时发出强烈的信号，通过一种与关键期差不多的方式，调整神经元兴奋和抑制之间的平衡。

美国波士顿儿童医院正在进行一项临床试验，以确定能否通过一种用来治疗阿尔茨海默病的药物（多奈哌齐），提升乙酰胆碱有效性，帮助弱视的青年清除阻碍大脑重新连接的阻碍物，恢复正常视力。增加乙酰胆碱，不仅能使更多的乙酰胆碱结合到神经元受体上，还能降低一种可塑性抑制分子（Lynx1）抑制这些受体的能力。我们前期的研究已经表明，去除这种类似蛇毒素的化学物质，可以重新“激活”大脑可塑性。

乙酰胆碱并不是唯一可能有助治疗弱视的神经递质。大鼠实验已经表明，服用能够增加5-羟色胺的抗抑郁药，比如百忧解，也可以缓解弱视。某些情况下，甚至不用服药，通过动作类电子游戏或冥想，就可能提高大脑可塑性——科学家正在探索用这种方法治疗弱视、注意力缺陷/多动障碍和其他疾病的可能性。  

从事大脑关键期研究的科学家经常问自己，人为什么会在自己的生命早期设置关键期，为自己的学习生涯设定限制。如果一个成年人能像小孩一样轻松学会中文，对我们这种高度社会化的物种来说，明显益处多多。那么，为什么人类和其他动物会在进化的过程中，会为自己的大脑设置一个有固定期限的关键期，限制自己的可塑性呢？另外，如果我们因为想学习一项新技能，而重新开启关键期，会不会有危险呢？毕竟，难道不是像法国作家查尔斯·皮埃尔（Charles Baudelaire）所说的，天才无非源于童心未泯吗？

动物进化出关键期，并限制大脑可塑性，可能是为了保护脑细胞。小清蛋白细胞在高水平代谢过程中产生的自由基分子，会损害大脑组织——这可能也是大脑进化出围神经网络的原因。精神分裂症和其他精神疾病患者的大脑尸检报告显示，围神经网络和阻碍大脑可塑性的阻碍物，总体上都处于低水平。

大脑可塑性不受限制可能造成的风险，在阿尔茨海默病患者身上可见一斑。负责复杂认知的高级脑区，如联合皮层，已经进化成可终身保持可塑性。在这些脑区中，能关闭关键期的硫酸软骨蛋白聚糖含量较少，而在神经退行性疾病发生时，它们也是最早发生细胞凋亡的地方。

从哲学的角度来说，允许大脑改变太多，是不明智的。按需开启和关闭关键期，或许将有助于神经系统疾病的治疗。不过，随着关键期的开启，人的某些基本特性也可能会发生改变。未来，人类可能会开发出更加天才的方法来改变世界，因此也很可能需要一种新方法，来增强自己大脑的可塑性，以适应高速变化的外部世界。对此，我们需要高度注意，因为成年期的大脑重构，可能会威胁到人的自我意识。虽然我们都渴望拥有如儿童般的大脑可塑性，成为未来世界的佼佼者，但鱼和熊掌不可兼得，如果有一天，这种能打通大脑的神奇药物真的问世，如何取舍，需要我们三思。


本文译者寿小婧是北京大学神经科学研究所博士研究生，主要从事自闭症儿童大脑机制方面的研究。
本文审校韩济生是北京大学神经科学研究所、北京大学医学部神经生物学系教授，中国科学院院士。